少量数据实现高通用性，KAIST开发药物设计3D分子生成新框架

编辑 | 萝卜皮

深度生成模型具有加速药物设计的巨大潜力。然而，由于数据有限，现有的生成模型常常面临泛化方面的挑战，导致设计创新性较差。

为了解决这些问题，韩国KAIST的研究人员提出了一种相互作用感知的3D分子生成功能框架，该框架能够在靶标结合口袋内进行相互作用引导的相互作用设计。通过利用蛋白质-配体相互作用的通用模式作为先验知识，该模型可以利用有限的实验数据实现高度的通用性。同时，利用蛋白质质量-配体质量作为相互作用用途的通用模式，该模型可以在通用性和高度特异性之间实现良好的平衡，这为药物设计提供了通用性和可预测性。

通过分析生成的未见靶配体的结合姿势确定性、亲和力、多样性和新颖性等，对其性能进行了全面评估。此外，潜在的突变选择性抑制剂的有效设计证明了该方法对基于结构的药物设计的适用性。

该研究以「3D molecular generative framework for interaction-guided drug design」为题，于 2024 年 3 月 27 日发布在《Nature Communications》。

在数据捕捉与科学问题中，深度学习模型的合适分层先验知识对发展可泛化的模型至关重要。例如，AlphaFold 通过利用共进化信息和残基对表现，成功预测蛋白质结构。深度生成模型正在改变药物设计范式，但是其性能能受限于药物分子活性数据的缺乏，导致泛化能力低下。为了提高深度生成模型的性能，我们需要合适的先验知识，以确保其适用于药物分子活性数据的泛化，这对预测具有挑战性的化合物结构和性质至关重要。

最近的生成功能模型通过利用结合位的三维结构，无需依赖活性数据，进行基于结构的配体设计，提高了模型的波化能力。一个波化良好的模型应当理解蛋白-配体相互作用的普遍性质，包括氢键、盐桥、疏水作用和π-π 堆叠等。这对于形成稳定的结合结构象和保持高度亲和力至关重要。这些普遍存在的相互作用模式，是实现强效药物设计的基础。

基于这些情况，KAIST的研究人员提出了一种相互作用感知的3D分子生成框架。该框架利用蛋白质-配体相互作用的普遍性质来指导基于结构的药物设计。该框架由两个主要阶段组成：（1）相互作用感知条件设置和（2）相互作用3D分子生成。

图示：框架概念说明。（来源：论文）

该框架的第一阶段旨在通过研究给定结合位点 P 的蛋白质原子来设置相互作用条件 I。研究人员使用了四种类型的蛋白质-配体相互作用——氢键、盐桥、疏水相互作用和 π-π 堆叠。这里研究人员只考虑了蛋白质数据库（PDB）中四种最主要的相互作用类型，主要因为他们使用了源自 PDB 的 PDBbind 2020 数据集进行模型训练。

同时，该团队开发了一种蛋白质原子相互作用感知调节策略。研究人员将相互作用条件定义为一组蛋白质原子的附加相互作用类型one-hot向量，它指示原子是否可以参与特定的相互作用以及它在相互作用中的作用。

蛋白质原子分为七类之一：阴离子、阳离子、氢键供体与受体、芳香族、疏水性和非相互作用原子。与将整个相互作用信息表示为单个相互作用指纹相反，该团队的策略旨在本地建立相互作用条件。

在这项工作中，研究人员主要通过两种策略确定袋原子的相互作用类别。

在生成阶段，由于受体与配体相互作用的信息不总是可用，因此预定义了相互作用类别的标准，以便通过分析每个蛋白质原子来指定相互作用条件，这种条件设置被称为无参考相互作用条件。

在训练阶段，利用蛋白质-配体复合物的地面真实结构来提取相互作用条件。

研究人员还提出了一种名为 DeepICL 的深度生成模型，用于逆向设计配体，该模型基于口袋的三维环境和第一阶段的相互作用条件，逐步生成配体中的原子。

虽然靶标口袋可以根据结合配体及其结合姿势，形成不同的蛋白质-配体相互作用类型组合；但该团队的目标是使用名为 DeepICL 的 3D 条件生成模型逆向设计一种满足特定相互作用组合的配体，该模型可应用于任何类型的蛋白质。研究人员配体应该结合的子口袋中使用局部相互作用条件，而不是使用整个相互作用信息，以防止对特定口袋或配体结构产生不良偏差。

图示：相互作用感知条件配体阐述的示例。（来源：论文）

为了证明该框架进行基于结构的通用药物设计的能力，而不是使用由 105 到 107 计算机生成的蛋白质-配体结合结构组成的典型基准，研究人员仅使用从 PDBbind 数据库中精选的约 104 个真实晶体结构，因为即使是小规模数据，良好的泛化模型也可以成功提取适当的特征。

图示：生成框架的普遍性。（来源：论文）

研究人员通过分析生成的未见靶标配体的各方面性质来评估他们的模型——结合稳定性、亲和力、几何图案、多样性和新颖性。

a图示：通过位点特异性相互作用调节选择性控制配体设计。(来源：论文)

研究人员使用该模型来解决特定相互作用位点发挥关键作用的实际问题，证明他们的方法对基于结构的药物设计的适用性。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47011-2